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        湯亭亭教授:骨修復材料如何滿足高感染風險骨缺損修復的需求
        2016-08-27  來源:捷諾飛  作者:捷諾飛

        引言

        在第一屆Regenovo生物3D打印學術論壇上,來自上海市骨科內植物重點實驗室、上海交大醫學院附屬第九人民醫院顧客的湯亭亭教授分享了“抗菌骨修復材料的3D打印與評價”的講題。


         


        臨床上開放性損傷有很高的細菌感染風險。對于閉合型骨折來說,如果是粉碎性的,感染并發癥的幾率大概在3%-8%左右;而如果合并開放傷口,感染的發生率可高達20%。


        目前,臨床上對于低感染風險的骨缺損,可直接進行一期修復;而對于高感染風險骨缺損一般采取兩期手術的方法。首先是進行清創,之后給予全身或局部的抗生素來控制感染。等感染完全控制以后,進行二期的植骨和修復。無論是一期還是二期修復,植骨替代材料本身容易成為細菌附著的良好載體,增加感染發生的風險。據研究,和無植入物存在時比較,材料植入體內后,少1萬倍的細菌即可形成感染。


        當骨修復材料植入體內后,周圍的干細胞也會長入載體內部,在材料表面黏附增殖并最終分化成骨。但如果體內有細菌存在,就會和成骨細胞競爭黏附有限的材料表面。成骨細胞和細菌競爭性黏附的時間一般是6個小時,6個小時后,一旦細菌占據了材料表面,成骨細胞就很難有附著的機會。


        細菌黏附到材料表面后會形成膜狀結構,叫做生物膜。生物膜其實是細菌以及它產生的細胞外基質,主要是多糖和蛋白質形成的復合結構,它能夠將細菌包裹,使抗生素很難滲透到內部殺死細菌。


        我們希望利用3D打印的方法制備一個兼具抗菌和骨傳導活性的骨修復支架。不但可以發揮骨傳導的性能,而且可以阻止細菌的黏附和感染的發生。


        含鎂支架的抗菌效應研究


        含鎂支架是利用低溫3D打印技術制備的含有鎂的PLGA/TCP支架材料。這個支架材料的孔隙率為50%-60%左右,孔徑在300-450微米左右,具有比較好的力學強度。支架是由深圳先進研究院的秦嶺教授團隊制備的,他們之前的研究已表明這種支架具有很好的成骨活性。我們與秦教授團隊合作,對含鎂支架的抗菌效應進行了評價。


        我們做了6小時細菌黏附情況的實驗,與普通的支架材料相比,含鎂15%、10%和5%的三種支架都可以明顯地抑制細菌的黏附??紤]到細菌的生長是非??斓?,短期六小時的評價不能完全反映含鎂材料的抗菌效應,因此我們又做了一天和兩天的實驗,觀察細菌的定植和生物膜形成的情況,同樣發現含鎂支架可以明顯地抑制細菌的增殖和生物膜形成,并且抑菌效率和鎂含量的升高正相關。


        到底是哪幾個因素造成了含鎂支架的抗菌效應?我們通過降解實驗發現,隨著材料的降解,鎂離子的含量、pH值、滲透壓都發生了變化。然后我們又通過調整pH值、鎂離子含量和滲透壓的方法進行分析,發現鎂離子本身不具備明顯的抗菌效應,滲透壓對細菌的生長也沒有明顯影響,是pH值的升高形成的堿性環境抑制了細菌生長。


        對于支架材料來說,細胞的相容性是非常重要的,我們探究了含鎂支架對前成骨細胞生長的影響,發現鎂離子含量為5%和10%的支架有很好的細胞相容性。但是15%的鎂含量在一定程度上抑制了細胞的生長,所以抗菌效應與成骨細胞的相容性往往是互相矛盾的。我們需要找到一個窗口,既可以抑制細菌的生長,又可以很好地促進成骨細胞的黏附。


        新型抗菌材料——殼聚糖季銨鹽


        由于鎂本身不具備殺菌能力,主要是通過pH值升高形成的堿性環境抑制細菌生長,因此作為治療性使用的效力可能不夠。于是,我們研究了新型的抗菌材料——殼聚糖季銨鹽。殼聚糖是天然的陽離子多糖,表面帶正電荷,可以和表面帶負電荷的細菌的細胞壁結合,阻止營養物質的滲透造成細菌的死亡。但天然的殼聚糖在中性和堿性條件下非常難溶解,限制了抑菌能力的發揮。通過季銨化以后的殼聚糖,水溶性和抗菌性能都有明顯的增強,抗菌效能明顯優于普通的殼聚糖和單獨的季銨鹽。


        此外,生物膜形成實驗發現,隨著殼聚糖季銨鹽取代度的升高以及濃度的升高,對細菌的殺傷能力隨之增強。但在生物膜形成以后,只有非常高的取代度和非常高的濃度才可以殺死生物膜內的細菌,因此預防生物膜的形成比形成生物膜以后再開始治療更重要。


        同樣我們分析了殼聚糖季銨鹽和成骨細胞的相容性。我們發現季銨化取代度太高會產生一定的細胞毒性。因此,我們認為中等取代度的殼聚糖季銨鹽同時具備良好的抗菌性能和成骨細胞的相容性。


        之后,我們把這樣一個材料接枝到3D打印骨傳導支架的表面,并且希望這個表面具有選擇性的毒性,即只對細菌產生毒性,而對成骨細胞有很好的相容性。


        我們采用PLGA/HA(羥基磷灰石)這樣一個體系,利用3D打印的方法制備多孔支架,再在支架的表面接枝殼聚糖跟季銨鹽。和對含鎂支架的評價一樣,我們觀察了骨科臨床常見的致病菌,包括金黃色葡萄球菌、表皮普通球菌以及耐藥的細菌,在支架表面的黏附和生物膜形成情況。結果發現接枝殼聚糖季銨鹽的3D打印支架可以很好抑制細菌在支架內的生長。


        此外,我們還做了體內的評價,采用帶熒光素酶的細菌,支架接種細菌后皮下植入,通過活體熒光成像系統實時定量觀察了細菌在支架內部生長的情況。4周后,我們再將支架拿出來做培養,看看有沒有殘留細菌的生長,并通過組織學觀察局部感染和炎癥的表現。結果證實,接枝了殼聚糖季銨鹽的3D打印支架在體內可以很好地預防感染的發生。


        結論

        從這些研究可以得出這樣的結論:通過復合鎂、或接枝殼聚糖季銨鹽的方法,可以賦予3D打印骨修復支架材料良好的抗菌性能。3D打印技術也可以將生長因子或抗生素復合到材料內部,并通過對周圍環境的相應來實現藥物的控制釋放,滿足臨床上對骨修復及抗菌的雙重需求。

         

        【第一屆Regenovo生物3D打印學術論壇由浙江省醫學信息與生物三維打印重點實驗室主辦;杭州捷諾飛生物科技有限公司承辦;火石創造媒體支持】

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