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        徐善慧教授:尋找變與不變的平衡點,改變3D生物打印
        2016-08-27  來源:捷諾飛  作者:捷諾飛

        引言

        在第一屆Regenovo生物3D打印學術論壇上,臺灣大學組織工程與3D列印中心主任徐善慧教授分享了其團隊在水性高分子材料用于3D生物打印方面的一些研究成果。


         

             

        工業上有很多種3D技術,但并不是都能夠應用于生物醫學。因此生物醫學中除了用一些硬組織材料,就是一些鐳射技術,有機材料比較常見的是SLAFDM和LFDM,最簡單的是擠壓成型的方法。一般的3D打印材料可以大致分為無機材料和有機材料兩大類,今天我主要針對有機材料的部分。


        低溫加工水性材料的出現


        有機材料的好處就是加工方式很多,目前在產業界用得最多的是聚乳酸(PLA)和丙烯晴-丁二烯苯乙烯共聚物(ABS),他們的差異在于ABS是不能分解的。


        高分子3D打印材料最流行是ABS,他的加工性能很好,但是他的問題在于它的一般加工方式是高溫,在打印的時候會有味道,這個味道與他的揮發性有關,因此近年來受歡迎程度不及PLA。如果用高溫加工,PLA和PCL都會發生水解,因此打印出的東西跟原料是不一樣的,這就限制了在醫療領域的應用,因此我們在2001年開始就決定不用高溫來做PLA和PCL的打印,因為打印完以后,原料的水解程度都不一樣。因此后來我們改用溶劑的方法,在低溫下來加工。


        高分子的好處在于他除了可以用熔融加工之外,還可以用溶劑加工,溶劑就可以用低溫,但是溶劑大部分都是有毒的,PLA、PCL的溶劑通常有1,4-二噁烷、二氯甲烷、三氯甲烷。水性打印材料做到了綠色環保,不僅是對外環保,對人體也是安全的,不用擔心當生物打印支架的孔隙度高的時候殘余溶劑的安全性。


        常用的水性打印材料中,天然高分子的有殼聚糖、明膠等,殼聚糖以液體冷凍沉積方式成型,但是他性質較脆,明膠以光固化方式成型,用光固化的好處是容易成型,但是會存在自由基,如果打印的是細胞,不同的細胞吃掉自由基的程度不同,因此系統換了細胞之后,就需要調整,而且細胞的存活率會受到自由基的影響。合成高分子有PEG和普朗尼克,它們的優點在于靈活的可修飾性,但是它們不能生物分解,只能溶解,因此只有在小分子的時候可以溶解,然后被排出體外。


        改善方案

        1、水性生物可降解有機彈性體的3D打印技術


        我們把PCL或者PLA這種可分解的聚酯引入到PU這個高分子的R端,接著經由一些小分子合成技術做自乳化,在這里引入帶負電的物質,可以把它做成帶負電的納米彈性體,然后就可以簡單地利用水性低溫的系統來物化成型。這就是我們的打印系統,大概在-20~-30℃的低溫情況下就可以快速地進行打印。


        那為什么我們可以做這件事呢?原因就是,我們打印出來的東西里面有大堆PU的納米彈性體,每一個納米彈性體大概有200-300的高分子鏈,每條鏈帶分子量是10萬,所以整體有1000萬的分子量,所以它相當于一個納米的橡膠,雖然是納米級別的,但是仍然有彈性體的力學特性。這樣的物質有一個好處,就是把它加工之后變成了水不溶性,可以打印出各種大小的目標物質,這些目標物質都是水性的打印材料,但是可以不溶于水。打印出來的軟骨,它的壓縮性值、各種機械性值、動態機械性值跟天然的軟骨是比較類似的。


        接下來的問題就是細胞是否可以留在里面。從我們得到的結果來看,細胞在PU里面可以長得比PLGA還要好,原因是PLGA表面都是疏水基團,而我們的PU是水性系統,細胞更容易種進去。所以整體來講,它的生物相容性是很好的,并且更大的好處是我們可以把生長因子、FTF或者其他藥物跟細胞同時打印進去,然后隨著時間的推移在體內釋放出來。


        有人說在平面培養細胞的時候Y27632不會軟骨化,但是在三維空間會。所以我們用含有Y27632的打印物來考察釋放情況隨著時間發生的變化。加Y27632取代TGFβ的好處是,因為TGFβ也是硬骨發育過程中需要的生長因子,所以一直釋放TGFβ會走向硬骨化,但是如果用Y27632是不會的。我們看到的結果是在三天之后干細胞都可以達到一個有效濃度,這也就意味著可以聚集然后軟骨化。


        基因表現也都顯示出把細胞種進我們打印出來的生物支架里之后,會有最好的軟骨化,蛋白質表現層面也都呈現同樣情況。


        2、水性生物可降解水凝膠的生物打印材料


        我們制成的水性材料有一個最大的缺點,就是當我們要連細胞和組織一起打印出來的時候,細胞是不太耐凍的。有團隊嘗試用低溫加DMSO來保持細胞的活性,但是不太成功。我們希望用溫感或是光固化去折中或者修改我們這些材料,希望可以把它做成一個水凝膠的打印材料。


        在文獻里面有很多人都講過不同的技術,但是大部分材料都還不能滿足打印的時候讓它變形,打印完了之后又不變形的要求。


        我們之前把同樣的PU材料在改了一些R端的比例之后,發現這些納米彈性體變成凝膠了,而且這個凝膠的狀況是不可逆的,能夠含住細胞。PU的水溶液好處就在于可以直接調節其中的固體成分,來改變整體的化學結構,從而改變硬度。所以可以看到,生物打印技術的發展中,流變學絕對是非常重要的一個參數,而我們的材料是可以改變流變學性質的。


        3、生物打印的未來發展還需要解決什么問題?


        我認為在未來,多細胞多材料當然要配上多噴頭的設計,會使打印得到發展。


        另外一個非常重要的就是血管網絡形成。軟骨沒有血管,所以好做,但是很多組織都要血管。這個也是未來的一個方向,你如果要打印器官,尤其是腎臟、肝臟這種大型組織,血管網絡的形成是非常重要的一個瓶頸。


        3D生物打印到目前還有很多的改進空間,這部分我相信是有機高分子材料能夠貢獻的,主要的原因在于它有可能實現形變的時候可以形變,而打印完了又可以保持不變,并且能夠保護細胞使其存活。


        小結


        (1)新型的有機高分子打印材料墨水仍在發展中,希望全世界都在這個領域能夠嶄露頭角;

        (2)打印的設備,不管是高溫控制還是光交聯的平臺,在設計的時候要跟新穎的墨水材料能夠彼此配合;

        (3)希望能夠在生物墨水流變學上面找到一個平衡點,讓生物墨水有一天能夠很好地把組織和細胞打印出來。

         

        第一屆Regenovo生物3D打印學術論壇由浙江省醫學信息與生物三維打印重點實驗室主辦;杭州捷諾飛生物科技有限公司承辦;火石創造媒體支持



         

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